Farmacokinetiek: ADME, Halfwaardetijd & Klaring

Farmacokinetiek beschrijft wat er met een werkzame stof gebeurt nadat deze aan het lichaam is toegediend. Hoe wordt het geneesmiddel opgenomen? Waar verspreidt het zich? Hoe wordt het gemetaboliseerd? En hoe verlaat het uiteindelijk het lichaam?

Deze processen worden vaak samengevat met de afkorting ADME: absorptie, distributie, metabolisme en excretie. Ze vormen een essentieel onderdeel van de farmacologie en helpen verklaren waarom de concentratie van een geneesmiddel na verloop van tijd stijgt, verandert en uiteindelijk weer daalt.

In deze gids leer je daarnaast belangrijke begrippen zoals biologische beschikbaarheid, first-pass-effect, verdelingsvolume, klaring, halfwaardetijd, C_max, T_max, AUC en steady state.

1. Wat is farmacokinetiek?

Farmacokinetiek is het onderdeel van de farmacologie dat de processen beschrijft waaraan een werkzame stof in het lichaam wordt onderworpen.

Daarbij wordt niet alleen gekeken naar wat er met het geneesmiddel gebeurt, maar ook naar hoe dit in de tijd verloopt.

Farmacokinetiek helpt bijvoorbeeld verklaren:

• hoe snel een geneesmiddel in de circulatie verschijnt,
• hoe hoog de plasmaconcentratie wordt,
• hoe de stof zich over weefsels verdeelt,
• hoe snel de stof wordt gemetaboliseerd,
• hoe snel de stof uit het lichaam wordt verwijderd,
• hoe vaak een geneesmiddel in bepaalde situaties moet worden toegediend.

Voor een bredere introductie kun je ook onze complete gids over farmacologie en geneesmiddelen lezen.

2. Wat betekent ADME?

De belangrijkste farmacokinetische processen worden vaak samengevat met de afkorting ADME.

3. Absorptie: hoe komt een geneesmiddel in de circulatie?

Absorptie is de opname van een werkzame stof vanaf de plaats van toediening in de circulatie.

Bij een oraal geneesmiddel moet de werkzame stof bijvoorbeeld eerst vrijkomen uit de toedieningsvorm en vervolgens vanuit het maag-darmkanaal worden opgenomen.

Bij intraveneuze toediening wordt het geneesmiddel daarentegen direct in de circulatie gebracht. Er is dan geen absorptiestap vanuit een toedieningsplaats naar de circulatie nodig.

Welke factoren beïnvloeden absorptie?

De snelheid en mate van absorptie kunnen onder andere worden beïnvloed door:

• de toedieningsweg,
• de toedieningsvorm,
• de oplosbaarheid van de werkzame stof,
• lipofiliteit,
• de eigenschappen van biologische membranen,
• transporters,
• omstandigheden in het maag-darmkanaal,
• voedsel,
• andere geneesmiddelen.

Toedieningsvorm en absorptiesnelheid

De formulering van een geneesmiddel kan invloed hebben op de snelheid waarmee de werkzame stof beschikbaar komt.

Een geneesmiddel met gereguleerde of vertraagde afgifte is bijvoorbeeld ontworpen om de werkzame stof anders in de tijd vrij te geven dan een preparaat met directe afgifte.

4. Wat is biologische beschikbaarheid?

De biologische beschikbaarheid, vaak aangeduid met F, beschrijft de fractie van een toegediende dosis die onveranderd de algemene circulatie bereikt.

Bij intraveneuze toediening wordt de werkzame stof direct in de circulatie gebracht. De biologische beschikbaarheid wordt daarbij als 100% beschouwd.

Bij andere toedieningswegen kan de biologische beschikbaarheid lager zijn, bijvoorbeeld door:

• onvolledige absorptie,
• afbraak in het maag-darmkanaal,
• transport terug naar het darmlumen,
• presystemisch metabolisme,
• het first-pass-effect.

5. Wat is het first-pass-effect?

Na orale toediening wordt een geneesmiddel vanuit het maag-darmkanaal opgenomen en bereikt het via de poortader de lever voordat het volledig in de algemene circulatie terechtkomt.

Een deel van de werkzame stof kan al tijdens deze eerste passage door de darmwand en/of lever worden gemetaboliseerd.

Dit wordt het first-pass-effect genoemd.

Een sterk first-pass-effect kan de biologische beschikbaarheid van een oraal toegediend geneesmiddel verminderen.

Nederlandstalige farmacologiegids

Begrijp farmacokinetiek stap voor stap

Verdiep je kennis van ADME, geneesmiddelwerking, farmacokinetiek, farmacodynamiek en medicatieveiligheid met het e-book Farmacologie Meesterschap.

Ontdek het e-book

6. Distributie: waar gaat het geneesmiddel naartoe?

Nadat een werkzame stof de circulatie heeft bereikt, kan deze zich verdelen over verschillende lichaamscompartimenten en weefsels. Dit proces wordt distributie genoemd.

Om zijn farmacologische werking uit te oefenen, moet een geneesmiddel zijn relevante aangrijpingspunt kunnen bereiken.

De distributie kan onder andere worden beïnvloed door:

• doorbloeding van weefsels,
• membraanpermeabiliteit,
• lipofiliteit,
• plasma-eiwitbinding,
• weefselbinding,
• transporters,
• lichaamssamenstelling.

7. Plasma-eiwitbinding

Veel geneesmiddelen kunnen in het bloed reversibel binden aan plasma-eiwitten.

Albumine is bijvoorbeeld een belangrijk plasma-eiwit waaraan verschillende geneesmiddelen kunnen binden.

In eenvoudige vorm kan men onderscheid maken tussen:

• gebonden geneesmiddel,
• ongebonden of vrije fractie.

De vrije fractie kan doorgaans makkelijker vanuit de circulatie naar weefsels diffunderen en beschikbaar zijn voor interactie met farmacologische aangrijpingspunten.

De klinische betekenis van veranderingen in eiwitbinding hangt echter af van meerdere farmacokinetische eigenschappen en moet niet geïsoleerd worden geïnterpreteerd.

8. Wat is het verdelingsvolume?

Het verdelingsvolume (V_d) is een theoretische farmacokinetische parameter die de relatie beschrijft tussen de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam en de gemeten concentratie in het plasma.

Een klein verdelingsvolume kan erop wijzen dat een relatief groot deel van de stof in het plasma of extracellulaire compartiment aanwezig blijft.

Een groot verdelingsvolume kan erop wijzen dat de stof zich uitgebreid buiten het plasma verdeelt of sterk aan weefsels bindt.

9. Metabolisme: hoe wordt een geneesmiddel omgezet?

Metabolisme, ook biotransformatie genoemd, is de chemische omzetting van een geneesmiddel in het lichaam.

De lever speelt hierbij voor veel geneesmiddelen een belangrijke rol, maar metabolisering kan ook plaatsvinden in onder andere:

• darmwand,
• nieren,
• longen,
• andere weefsels.

Metabolisme hoeft niet altijd simpelweg te betekenen dat een geneesmiddel wordt geïnactiveerd.

Er kunnen bijvoorbeeld ontstaan:

• inactieve metabolieten,
• farmacologisch actieve metabolieten,
• metabolieten met een ander werkings- of bijwerkingenprofiel.

Prodrugs

Sommige geneesmiddelen worden toegediend in een vorm die pas na metabole omzetting voldoende farmacologisch actief wordt. Zo'n stof wordt een prodrug genoemd.

10. CYP450-enzymen en geneesmiddelen

Het cytochroom P450-enzymsysteem (CYP450) speelt een belangrijke rol bij het metabolisme van veel geneesmiddelen.

Verschillende CYP-enzymen kunnen betrokken zijn bij de omzetting van verschillende werkzame stoffen.

Bekende voorbeelden zijn:

• CYP3A4,
• CYP2D6,
• CYP2C9,
• CYP2C19,
• CYP1A2.

Enzymremming

Wanneer een stof een metaboliserend enzym remt, kan de metabolisering van een geneesmiddel dat van dat enzym afhankelijk is afnemen. Afhankelijk van het geneesmiddel kan daardoor de blootstelling veranderen.

Enzyminductie

Bij enzyminductie neemt de activiteit of hoeveelheid van bepaalde metaboliserende enzymen toe. Hierdoor kan de metabolisering van bepaalde geneesmiddelen versnellen.

Het uiteindelijke klinische effect hangt af van het specifieke geneesmiddel, eventuele actieve metabolieten en andere factoren.

Farmacologie logisch leren

Van absorptie tot eliminatie

Gebruik Farmacologie Meesterschap om belangrijke concepten zoals ADME, halfwaardetijd, CYP450, geneesmiddelwerking en interacties gestructureerd te herhalen.

Bekijk Farmacologie Meesterschap

11. Excretie: hoe verlaat een geneesmiddel het lichaam?

Excretie is het proces waarbij een geneesmiddel en/of zijn metabolieten uit het lichaam worden verwijderd.

De nieren zijn voor veel geneesmiddelen een belangrijke uitscheidingsroute.

Renale uitscheiding kan onder andere plaatsvinden via:

• glomerulaire filtratie,
• actieve tubulaire secretie,
• en processen waarbij tubulaire reabsorptie een rol kan spelen.

Geneesmiddelen en metabolieten kunnen daarnaast via andere routes worden uitgescheiden, bijvoorbeeld via gal en feces.

Enterohepatische kringloop

Een stof die via de gal in de darm terechtkomt, kan in bepaalde gevallen opnieuw worden opgenomen.

Dit proces wordt enterohepatische kringloop genoemd en kan bijdragen aan een langere verblijfsduur van bepaalde stoffen in het lichaam.

12. Wat is klaring?

Klaring (CL) is een belangrijke farmacokinetische parameter die de eliminatiecapaciteit van het lichaam voor een geneesmiddel beschrijft.

Klaring kan conceptueel worden gezien als het volume plasma dat per tijdseenheid volledig van een geneesmiddel wordt geklaard.

De totale klaring kan bestaan uit bijdragen van verschillende organen, waaronder:

• renale klaring,
• hepatische klaring,
• andere eliminatieroutes.

13. Wat is de halfwaardetijd?

De halfwaardetijd is een van de bekendste begrippen binnen de farmacokinetiek.

De plasmahalfwaardetijd beschrijft de tijd waarin de plasmaconcentratie van een geneesmiddel tot de helft afneemt. Wanneer specifiek naar de eliminatiefase wordt gekeken, spreekt men van de eliminatiehalfwaardetijd.

Bij veel geneesmiddelen met lineaire eerste-orde-eliminatie wordt per tijdseenheid een bepaald percentage van de aanwezige hoeveelheid geëlimineerd.

*Vereenvoudigd rekenvoorbeeld voor eerste-orde-eliminatie vanuit één relevante eliminatiefase. Werkelijke farmacokinetiek kan complexer zijn.

14. Wat betekent steady state?

Wanneer een geneesmiddel herhaaldelijk wordt toegediend, kan de concentratie aanvankelijk toenemen doordat nieuwe doses worden gegeven terwijl eerdere doses nog niet volledig zijn geëlimineerd.

Na verloop van tijd kan een plateaufase of steady state worden bereikt.

In deze toestand is de gemiddelde hoeveelheid geneesmiddel die per tijdseenheid beschikbaar komt ongeveer in evenwicht met de hoeveelheid die per tijdseenheid wordt geëlimineerd.

Deze regel is een farmacokinetische benadering. Het moment waarop een klinisch effect optimaal kan worden beoordeeld, kan afhankelijk van het geneesmiddel en zijn werkingsmechanisme verschillen.

15. Plasmaconcentratie, Cmax, Tmax en AUC

Farmacokinetiek onderzoekt vaak hoe de plasmaconcentratie in de tijd verandert.

Daarbij komen verschillende parameters regelmatig terug.

16. Welke factoren beïnvloeden farmacokinetiek?

Farmacokinetiek is niet bij iedere patiënt identiek.

Verschillende factoren kunnen absorptie, distributie, metabolisme of excretie beïnvloeden:

• leeftijd,
• lichaamssamenstelling,
• nierfunctie,
• leverfunctie,
• doorbloeding van organen,
• genetische variatie,
• zwangerschap,
• ziekten en comorbiditeit,
• voeding,
• geneesmiddelinteracties.

Deze variatie helpt verklaren waarom dezelfde dosis niet bij iedere persoon automatisch tot dezelfde plasmaconcentratie leidt.

17. Nierfunctie en farmacokinetiek

De nieren spelen een belangrijke rol bij de eliminatie van veel geneesmiddelen en metabolieten.

Wanneer de nierfunctie vermindert, kan de renale klaring van bepaalde stoffen afnemen.

Hierdoor kan de blootstelling aan sommige geneesmiddelen toenemen. Afhankelijk van het geneesmiddel kan daarom aanpassing van de behandeling of extra monitoring nodig zijn.

18. Leverfunctie en farmacokinetiek

De lever is betrokken bij het metabolisme en de eliminatie van veel geneesmiddelen.

Leverfunctiestoornissen kunnen daarom bij bepaalde geneesmiddelen invloed hebben op:

• metabolisme,
• first-pass-effect,
• plasma-eiwitbinding,
• hepatische klaring,
• systemische blootstelling.

De invloed verschilt sterk per geneesmiddel en per type en ernst van de leveraandoening.

19. Farmacokinetische geneesmiddelinteracties

Een farmacokinetische interactie ontstaat wanneer een stof de absorptie, distributie, metabolisering of excretie van een andere stof beïnvloedt.

Een verandering in farmacokinetiek kan de concentratie en blootstelling veranderen en daardoor soms ook het therapeutische effect of risico op bijwerkingen beïnvloeden.

→ Lees verder: Geneesmiddelinteracties, CYP450 en klinische betekenis

Van theorie naar begrip

ADME, halfwaardetijd en geneesmiddelwerking beheersen

Verdiep de basis van farmacokinetiek en farmacodynamiek met een gestructureerde Nederlandstalige farmacologiegids.

Bekijk het e-book

20. Hoe kun je farmacokinetiek makkelijker leren?

Farmacokinetiek bevat veel begrippen. Het helpt om deze niet afzonderlijk uit het hoofd te leren, maar als één logisch proces te bekijken.

Leer de verbanden

Een sterke kennis van farmacokinetiek ontstaat vooral wanneer je begrijpt hoe de parameters elkaar beïnvloeden.

Dosis + biologische beschikbaarheid
↓
systemische blootstelling
↓
distributie
↓
metabolisme + excretie
↓
klaring en concentratieverloop

Bedr Fashion Medical Education

E-book: Farmacologie Meesterschap

Wil je farmacologie systematisch leren? Verdiep je in farmacokinetiek, farmacodynamiek, geneesmiddelwerking, interacties en medicatieveiligheid met Farmacologie Meesterschap.

Ontdek Farmacologie Meesterschap

Veelgestelde vragen over farmacokinetiek

Conclusie

Farmacokinetiek helpt verklaren wat er met een geneesmiddel gebeurt vanaf het moment van toediening tot de uiteindelijke eliminatie.

Het klassieke ADME-model vormt hiervoor de basis: absorptie, distributie, metabolisme en excretie.

Absorptie bepaalt hoe een geneesmiddel de circulatie bereikt. Distributie beschrijft hoe de stof zich over het lichaam verdeelt. Metabolisme beschrijft de chemische omzetting en excretie de uiteindelijke uitscheiding van de stof of metabolieten.

Daarnaast zijn begrippen zoals biologische beschikbaarheid, first-pass-effect, verdelingsvolume, klaring, halfwaardetijd en steady state essentieel om het concentratieverloop van geneesmiddelen te begrijpen.

Door deze begrippen als één samenhangend systeem te leren, wordt het veel eenvoudiger om te begrijpen waarom geneesmiddelen verschillende doseringen, toedieningsvormen, doseerintervallen en monitoringsstrategieën kunnen hebben.